A partire dal 1929 passò diversi mesi dell'anno nel Nuovo Messico, dipingendo alcune delle sue creazioni più famose in cui sintetizza l'astrazione con la rappresentazione di fiori e paesaggi tipici della zona, per lo più colline desertiche disseminate di rocce, conchiglie e ossa animali. I contorni sono increspati, con sottili transizioni tonali di colori che variano fino a trasformare il soggetto in potenti immagini astratte, talvolta trasfigurate in senso erotico. Negli anni trenta e Quaranta O'Keeffe ricevette commissioni e lauree honoris causa da numerose università